刘秀到了郾县和定陵，打算把各个营寨的兵力全部调出来。将领们舍不得财物，想留一部分兵力守着。刘秀说：“要是咱们打败了敌人，那得到的珍宝是现在的万倍，大功也能告成；要是被敌人打败，脑袋都没了，还要这些财物有啥用！”于是大家就把兵力全调出来了。六月初一，刘秀和各营军队一起进发，他亲自率领一千多步兵和骑兵作为前锋，在离王莽大军四五里的地方摆开阵势。王寻、王邑也派了几千人来迎战，刘秀带着人冲了上去，斩杀了几十个人。将领们高兴地说：“刘将军平时见了小股敌人都害怕，今天见了这么强大的敌人却这么勇猛，真是奇怪！我们也跟着您往前冲，帮您一把！”刘秀继续进攻，王寻、王邑的军队往后退，其他各部一起跟着冲上去，又斩杀了成百上千人。汉军接连获胜，继续向前推进，将领们的胆子越来越大，个个以一当百。刘秀就带着三千个不怕死的士兵，从城西的河边直冲王莽军的中军。王寻、王邑没把他们当回事儿，亲自带着一万多人出来迎战，还命令各营按兵不动，只他们自己迎战汉军，结果交战不利，其他大军又不敢擅自来救援。王寻、王邑的阵势乱了，汉军趁着锐气攻破他们的防线，还杀了王寻。昆阳城里的军队也擂鼓呐喊着冲出来，内外夹击，喊杀声震天动地。王莽的军队彻底崩溃，逃跑的人互相践踏，死的人躺满了一百多里地。这时候，突然响起大雷，狂风大作，屋顶的瓦片都被吹飞了，大雨倾盆而下，滍川河水猛涨，连老虎豹子都吓得腿软，士兵们往河里跑，淹死的人数都数不清，河水都被堵住流不动了。王邑、严尤、陈茂骑着快马，踩着死人过河逃走了。汉军缴获了王莽军队的全部物资和辎重，多得数都数不过来，搬了好几个月都没搬完，剩下的就只好烧掉。士兵们各自往自己的郡里逃，只有王邑带着从长安带来的几千名勇士回到洛阳，关中地区的人听说这事儿后，都惊恐万分。这下，全国各地的豪杰纷纷响应，都杀了当地的州牧和太守，自称将军，用汉朝的年号，等着更始帝的诏命。短短一个月时间，这种情况就遍布天下。
王莽听说汉军传言是他毒死了孝平皇帝，就把公卿们召集到王路堂，打开之前为平帝祈求平安而藏在金縢里的策书，哭着给大臣们看。
刘秀又去攻打颍川，攻不下父城，就把军队驻扎在巾车乡。颍川郡的属官冯异负责监察五个县，被汉军抓住了。冯异说：“我老母亲还在父城，我希望能回去，带着那五个县来立功报恩！”刘秀答应了他。冯异回去后，对父城的长官苗萌说：“那些将领大多残暴蛮横，只有刘将军所到之处不抢劫掠夺，看他说话做事，就知道不是一般人。”于是就和苗萌带着五个县投降了刘秀。
新市、平林的那些将领觉得刘演兄弟的威望越来越高，就暗地里劝更始帝除掉他们。刘秀对刘演说：“情况不太妙啊。”刘演笑着说：“一直都是这样的啦。”更始帝大摆宴席，召集各位将领，拿过刘演的宝剑来看。绣衣御史申徒建趁机献上玉玦，暗示更始帝动手，可更始帝不敢。刘演的舅舅樊宏对刘演说：“申徒建该不会有当年范增的意思吧？”刘演没回应。李轶一开始和刘演兄弟关系很好，后来却转而讨好新贵。刘秀提醒刘演说：“这个人不能再相信了。”刘演不听。刘演的部将刘稷，勇猛无敌，听说更始帝登基，生气地说：“本来起兵干大事的是伯升（刘演字伯升）兄弟，这个更始帝算老几！”更始帝封刘稷为抗威将军，刘稷不肯接受。更始帝就和将领们带着几千士兵，先把刘稷抓起来，要杀他，刘演坚决反对。李轶、朱鲔趁机劝更始帝把刘演也抓起来，当天就把刘演杀了。更始帝任命族兄光禄勋刘赐为大司徒。刘秀听说后，立刻从父城赶到宛城请罪。大司徒府的官员们来迎接慰问刘秀，刘秀不跟他们私下交谈，只是深深自责，绝口不提自己在昆阳之战的功劳；也不敢为刘演服丧，饮食谈笑和平常一样。更始帝因此有些惭愧，封刘秀为破虏大将军，武信侯。
有个道士叫西门君惠，他对王莽的卫将军王涉说：“谶文里说刘氏会复兴，国师公刘秀的姓名就应了这个谶文。”王涉就和国师公刘秀、大司马董忠、司中大赘孙汲商量，想用自己统领的军队劫持王莽，然后投降汉朝，好保全宗族。秋天七月，孙汲把这个计划告诉了王莽，王莽把董忠叫来责问，当场就把他杀了，让虎贲武士用斩马剑剁碎董忠的尸体，又把他的宗族抓起来，用烈酒、毒药、利刃、荆棘，把他们都埋在一个大坑里；国师公刘秀和王涉都自杀了。王莽因为他们都是自己的亲人和老臣，不想让人知道内部出了叛乱，所以隐瞒了这件事。王莽因为外面军队战败，大臣又在内部背叛，身边已经没有可以信任的人，也顾不上远方的郡国了，就把王邑召回来，任命为大司马，让大长秋张邯当大司徒，崔发当大司空，司中寿容苗欣当国师。王莽又愁又闷，吃不下饭，只能喝酒，吃些鳆鱼；看军书看累了，就趴在几案上打盹，再也睡不着安稳觉了。
成纪的隗崔、隗义，上邽的杨广，冀县的周宗一起起兵响应汉军，有几千人，他们攻打平襄，杀了王莽的镇戎大尹李育。隗崔哥哥的儿子隗嚣，向来有名气，喜欢读经书，隗崔等人就一起推举他当上将军。隗崔当白虎将军，隗义当左将军。隗嚣派使者去聘请平陵的方望，让他当军师。方望劝说隗嚣在县城东边修建高庙。七月二十一日，祭祀汉高祖、汉文帝、汉武帝，隗嚣等人都行臣子之礼，杀马盟誓，决心振兴辅助刘氏宗族；还向各郡国发布檄文，列举王莽的罪行。他们整顿军队，有十万人，击杀了雍州牧陈庆、安定大尹王向。又分别派将领去攻打陇西、武都、金城、武威、张掖、酒泉、敦煌，都攻下来了。
当初，茂陵的公孙述是清水县的县长，很有能干的名声；后来升任导江卒正，治理临邛。汉军起义后，南阳的宗成、商人王岑起兵攻打汉中响应汉军，杀了王莽的庸部牧宋遵，聚集了几万人。公孙述派使者去迎接宗成等人，宗成等人到了成都后，烧杀抢掠，残暴蛮横。公孙述召集当地豪杰说：“天下人都受够了新朝的苦，想念汉朝很久了，所以听说汉军将领来了，都在路上迎接。可现在百姓无辜，妇女孩子却被抓，他们这是强盗，不是正义之师。”于是派人假装成汉朝使者，给公孙述授予辅汉将军、蜀郡太守兼益州牧的印绶；公孙述挑选精兵向西攻打宗成等人，把他们杀了，收编了他们的队伍。
前钟武侯刘望在汝南起兵，严尤、陈茂前去归附他；八月，刘望称帝，任命严尤为大司马，陈茂为丞相。
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这段历史生动展现了新朝末年风云变幻的局势以及各方势力的起伏兴衰。刘秀在昆阳之战中展现出非凡的军事才能与果敢决断，他力排众议，全力出击，以少胜多，大破王莽大军，此役不仅极大地削弱了王莽的势力，更使得海内豪杰纷纷响应，加速了新朝的覆灭。然而，起义军内部却矛盾重重，新市、平林将领因嫉妒刘演兄弟威名，劝说更始帝将刘演杀害，刘秀虽表面隐忍，但其内心想必悲愤交加，这一事件也预示着更始政权内部已出现严重裂痕，为其后续的失败埋下伏笔。王莽这边，面对内忧外患，如大臣背叛、军事失利等困境，已陷入极度的焦虑与无奈之中，其统治摇摇欲坠。而隗嚣、公孙述、刘望等势力的崛起，又进一步加剧了局势的复杂性，各方都在乱世中寻找自己的机会，试图逐鹿中原。这一时期，天下大乱，局势瞬息万变，各方势力的命运在历史的洪流中相互交织，深刻影响着未来的走向，也为刘秀日后建立东汉王朝奠定了复杂的历史背景。