话说秦二世三年七月（前207年8月17日至9月15日期间），秦将章邯再次派人去见项羽，想达成和约，项羽因为军粮减少于是答应了章邯的求和。缔结盟约后，章邯见到项羽，流下眼泪，向项羽控诉赵高的种种行径。项羽于是许诺立章邯为雍王，将他安置在楚军营中。
秦二世三年八月己亥日（前207年9月27日），丞相赵高当朝指鹿为马，在朝堂内清除异己。
秦之一代猛将章邯兵败后，秦军失利，秦朝江山岌岌可危，
但秦二世胡亥根本不相信，只喜欢听天下太平的好话。在一次讨论是不是发兵平定起义时，胡亥竟然不同意有“反叛”的事，发兵当然也就没什么必要了。
叔孙通了解秦二世胡亥，便说：“他们说的天下反叛根本就不对，先皇早已经拆毁了城墙，熔铸了天下兵器，有您明主坐堂，有严明法令行于天下，国家安定，人民富足，谁还会造反呢？现在陈胜这些人只不过是几个盗贼而已，地方官正在积极追捕，请陛下尽管放心就是了。”
指鹿为马这个事情过后，赵高没事了，秦二世胡亥却有事了：他以为自己得了迷惑病。于是叫来太卜掐算，太卜却瞎说是因为他祭祀时斋戒不好引起的。胡亥便到上林苑里重新斋戒，开始还能坚持，后来又享乐开了。
后来，秦二世胡亥将误入苑中的人当场射死，丞相赵高知道后又借题发挥，先是让他的女婿阎乐上奏说，不知谁杀了人，将尸首扔到了苑中。然后赵高又装模做样地对胡亥说，皇帝因为是天子，所以射死了无罪的人要受上天的惩罚，也就是天子的老子的惩罚，同时鬼神会奉命降灾的。秦二世胡亥很害怕，赵高趁机叫他到别处的行宫去暂时躲一躲，胡亥很听话地就走了，赵高在朝中俨然皇帝一般。
秦二世胡亥此时并不了解天下的真实情况，之前等到陈胜的军队逼近了都城咸阳，他这才着了急，听从了章邯的建议，让他率领释放的骊山刑徒出战迎敌。这些刑徒常年从事体力劳动，身体强壮，刚刚被释放，士气很高，在勇将章邯的率领下，初期打了很多胜仗，战胜了陈胜和项梁的部队， 但后来，项羽破釜沉舟与章邯决战，使秦将章邯作战失利，章邯向胡亥求救兵增援，又被赵高猜疑拒绝发兵。走投无路的章邯最终投降了项羽。秦将章邯一走，秦朝的军队便不堪一击，秦朝社稷危在旦夕。
到了这个时候，秦二世胡亥才猛然醒悟过来，原来赵高说的天下太平竟是谎言，如今天下已经乱得要亡国了，胡亥言谈之中对赵高很是不满。原来就有篡位之心的赵高干脆先动手了。
赵高以前多次说：“关东的盗贼成不了什么气侯。”后来项羽在钜鹿城下俘虏了王离等人并继续前进，章邯等人的军队多次败退，上书请求增援，燕国、赵国、齐国、楚国、韩国、魏国都自立为王，从函谷关往东，大抵全部背叛了秦朝官吏而响应诸侯，诸侯都率兵西进。沛公率领几万人屠灭了武关，派人来跟赵高秘密接触。赵高害怕二世发怒，诛杀加害自身，就谎称有病不去朝见皇上。
秦二世胡亥梦见一只白虎咬了他车驾的骖马，他杀了那只白虎，但心中不乐，觉得奇怪，就去问解梦的人。解梦人卜得卦辞说：“泾水水神在作怪。”
秦二世胡亥就在望夷宫斋戒，想要祭祀泾水水神，把四匹白马沉入泾水。秦二世胡亥派人以起义者日益逼近的事谴责赵高。
丞相赵高恐惧不安，就暗中跟他的女婿咸阳县令阎乐、他的弟弟赵成商量说：“皇上不听劝谏，如今事态危急，想要把罪祸推给咱们家族。我想另立天子，改立公子婴。子婴仁爱谦下，百姓都拥护他的话。 ”
赵高就让郎中令作内应，谎称有大盗，命令阎乐召集官吏发兵追捕，又劫持了阎乐的母亲，安置到赵高府中当人质。派阎乐带领官兵一千多人在望夷宫殿门前，捆绑上卫令仆射，喝问道：“盗贼从这里进去了，为什么不阻止？”卫令说：“皇宫周围警卫哨所都有卫兵防守，十分严密，盗贼怎么敢进入宫中？”阎乐不容分辩，手起刀落，杀死了守门官卫令，带领着官兵径直冲进去了望夷宫，一边走一边射箭，一时宫中血肉横飞。
宫中的郎官和宦官见之，皆大为吃惊，有的逃跑，有的格斗，格斗的就被杀死，被杀死的有几十人。
郎中令和阎乐一同冲进去，用箭射中了秦二世的帷帐。秦二世胡亥很生气，召唤了左右的人，左右的人都慌乱了不敢动手。 旁边有一个宦官服侍着秦二世胡亥不敢离开。秦二世胡亥进入内宫，对他说：“您为什么不早告诉我，竟到了现在这种地步！”
宦官说：”为臣不敢说，才得以保住性命，如果早说，我们这班人早就都被您杀了，怎能活到今天？”
阎乐走上前去，秦二世胡亥道：“朕乃真龙天子，你敢弑君！”
阎乐气势汹汹历地数秦二世胡亥的罪状，说道：“你骄横放纵、肆意诛杀，不讲道理，天下的人都背叛了你，怎么办你自己考虑吧！ ”
秦二世胡亥说道：“我可以见见丞相吗？”阎乐说：“不行。”
秦二世胡亥见此情形，语气哀求地说道：“我希望得到一个郡做个王。”
阎乐不答应。秦二世胡亥于是又说：“我希望做个万户侯。”
阎乐还是不答应。秦二世胡亥见如今这个情况，又说：“我愿意和妻子儿女去做普通百姓，跟诸公子一样。”
阎乐却说：“我是奉丞相之命，为天下人来诛杀你，你即使说了再多的话，我也不敢替你回报。”
于是阎乐指挥士兵上前，秦二世胡亥自知被士兵抓住只会死的更惨也没有尊严。此时的胡亥，无可奈何，只好拔出长剑自刎，结束了他可怜又可恨的一生。
胡亥的皇帝仅仅当了三年，后来以黔首（即百姓，因为秦朝崇尚穿黑衣）的礼节埋葬了他，墓地在杜南（今陕西省西安市西南）的宜春苑中。秦二世胡亥和始皇帝嬴政一样没有后来皇帝的谥号和庙号，这是因为秦朝实行中央集权制，维护君主的绝对权威，禁止臣下对君主议论评价。
西汉初年的政论家贾谊是这样评价秦二世胡亥的：“今秦二世立，天下莫不引领而观其政。夫寒者利裋褐，而饥者甘糟糠。天下嚣嚣，新主之资也。此言劳民之易为仁也。向使二世有庸主之行而任忠贤，臣主一心而忧海内之患，缟素而正先帝之过；裂地分民以封功臣之后，建国立君以礼天下；虚囹圄而免刑戮，去收孥污秽之罪，使各反其乡里；发仓廪，散财币，以振孤独穷困之士；轻赋少事，以佐百姓之急；约法省刑，以持其后，使天下之人皆得自新，更节修行，各慎其身；塞万民之望，而以盛德与天下，天下息矣。即四海之内皆欢然各自安乐其处，惟恐有变。虽有狡害之民，无离上之心，则不轨之臣无以饰其智，而暴乱之奸弭矣。二世不行此术，而重以无道：坏宗庙与民，更始作阿房之宫；繁刑严诛，吏治刻深；赏罚不当，赋敛无度。天下多事，吏不能纪；百姓困穷，而主不收恤。然后奸伪并起，而上下相遁；蒙罪者众，刑戮相望于道，而天下苦之。自群卿以下至于众庶，人怀自危之心，亲处穷苦之实，咸不安其位，故易动也。是以陈涉不用汤、武之贤，不借公侯之尊，奋臂于大泽，而天下响应者，其民危也。”使赵高傅胡亥而教之狱，所习者非斩劓人，则夷人之三族也。故今日即位，明日射人，忠谏者谓之诽谤，深为之计者谓之妖言，其视杀人若艾草菅然。岂胡亥之性恶哉？其所以集道之者非理故也。”
阎乐逼杀秦二世胡亥之后，就向丞相赵高报告了胡亥已死的消息，丞相赵高匆匆赶到现场，摘下了秦二世胡亥身上的玉玺佩上，大步走上殿去，仰仗着自己也有着嬴姓赵氏的血统，准备宣布登基。但是文武百官皆低头不从，以无声的反抗粉碎了他的皇帝梦。 丞相赵高顿觉天旋地转，他这才感到自己的罪恶达到了“天弗与，群臣弗与”的程度，只得临时改变主意，将玉玺传给了王室成员子婴。由于秦朝的力量已大为削弱，子婴只得取消帝号，复称秦王。
秦王子婴早在当公子期间，就已耳闻目睹了赵高的种种罪行。被赵高推上王位，知道自己不过乃是一个傀儡而已。子婴不愿再重蹈胡亥的覆辙，于是与自己的贴身宦官韩谈商定了斩除赵高的计划。
原来赵高要子婴斋戒五日后正式即王位。等到期限到了，赵高便派人来请子婴接受王印，正式登基。可子婴假意推说自己有病，不肯前往。赵高无奈，只得亲自去请。等赵高一到，宦官韩谈早就暗中埋伏其中，看见赵高一来，眼疾手快，一刀就将他砍死了。子婴随即召群臣进宫，历数了赵高的罪孽，并夷其三族（父族、母族、妻族）。
赵高制造的多起秦朝宫廷政变，加剧了秦朝内部的动荡；赵高屡进谗言、滥杀无辜，致使秦朝损失大批文臣武将，加速了秦朝的灭亡，历史上大都对赵高的人品及其所作所为持否定态度，例如：
李斯评价赵高：今高有邪佚之志，危反之行，如子罕相宋也；私家之富，若田氏之于齐也；兼行田常、子罕之逆道而劫陛下之威信，其志若韩玘为韩安相也。
汉昭帝时的贤良文学评价赵高：昔赵高无过人之志，而居万人之位，是以倾覆秦国而祸殃其宗，尽失其瑟。
这恶名昭着的赵高落得遭人所杀的结局也是自作自受因果报应不虚也。