秦灭掉了三晋，灭掉燕国，下一个目标便是楚国。楚国也是大国，虽然多次遭秦国攻击，但实力还是很强的。秦国虽然是军事强国，但连年征战，消灭他国的同时，也消耗自己，军队减员严重，实力大减。
秦王问王翦说：要想灭掉楚国，将军认为要调多少军队才够？
王翦回答说：至少需要六十万大军才行。
秦王又问李信说：将军以为要灭掉楚国，需要多少人马？
李信回答说：最多有二十万人马足可灭楚。
李信是后起之秀，以作战勇猛果敢着称，曾率领极少的军队，便把燕军打的狼狈逃窜。秦王心想，王翦将军老了，胆怯了，要调动六十万大军，秦确实有困难，于是派李信为主将，蒙恬为副将，率兵二十万向南讨伐楚国。
王翦见自己的意见不被采纳，便推托有病，回频阳家乡养病。
李信是年轻将领，求功心切，便与蒙恬分兵，各率一支队伍，齐头并进。李信攻打平与，蒙恬攻打寝邑，双双获得胜利，大败楚军。紧接着李信又攻打鄢郢，并很快攻下鄢郢，楚军四处逃窜。李信率兵继续向西挺进，与副将蒙恬在城父会师。李信万分欣喜，这才几天，就打下了楚国的半壁江山，李信骄傲了。
李信急功冒进，中了楚国诱敌深入的圈套，当他正在欣喜若狂，为取得胜利而欢欣鼓舞之时，楚国大军急行军三天三夜，把二十万秦军团团围住，插翅难逃。楚军一声号令，全面总攻开始，这时李信才发现，秦军已被包围。李信凭着勇猛善战，组织敢死队，猛冲猛打，总算杀出一条血路，随着李信冲出重围的只有近万人。
李信的二十万大军被楚军杀的七零八落，李信带着残兵败将逃回秦国。秦始皇听到了这个消息，大为震惊，李信是他的爱将，受此惨败，使他难以接受，但又毫无办法。秦王硬着头皮，亲自驱车赶到频阳，向王翦道歉说：我因为没有采用将军的计策，才遭受惨败，楚国大军正向我国逼进，请老将军以国家利益为重，整军出发，以雪前耻。
王翦推辞说：老臣体弱多病，昏聩糊涂，不能担此重任，请大王另选良将。
秦王再次表示歉意说：好啦，将军不要再推辞了。
王翦说：大王如果非要用我，那必须得六十万大军方可破楚。
秦王说：好吧，就依将军的要求，我为将军调集六十万大军，请将军准备出征。
王翦率六十万大军伐楚，秦始皇亲自送灞上。王翦临行前向秦王请求赐给他良田，美宅，园林池苑等。秦始皇说：将军还担心会贫穷吗？
王翦说：替大王带兵打仗，即使有功劳，最后也难以封侯赐爵，趁着大王还倚重我，我得及时请求大王赐给我良田，园林，给子孙后代置份产业吧。
秦始皇听了哈哈大笑说：就依从将军请求。
王翦带兵出了函谷关，又多次派使者回去请求秦王赐予好田地。王翦的副将说：将军三番五次请求秦王赏赐良田，是不是有些太过分了？
王翦说：你以为我是向大王请求赏赐吗？大王把六十万大军派我率领，这几乎是秦倾国之师，秦王能没有疑心吗？我多次请求良田，园林给子孙置产业，是对秦王表示我对秦国的忠贞，使秦王不会对我起疑心。
副将心悦诚服。
王翦率六十万大军向楚国进发。楚王得知主将是王翦，就有些心慌，忙调集全国的军队抗击秦军。王翦抵达战场后，并没有急着出战，而是加固营垒防守，楚军屡次挑战，秦军坚守不出。王翦与士兵同甘苦共患难，同饮同食，与士兵们做各种游戏，供给士兵们精美的食物，抚慰他们，士兵们纷纷请求出战。王翦说：士兵可以用了。
楚军见秦军不肯应战，便撤军向东退去，王翦命精锐士兵追击楚军，楚军没有想到在撤退时被追击，已无法组织抵抗，秦军大破楚军，追到蕲南，并俘虏了楚王，楚将项燕逃跑了。楚军四散而逃，秦军乘胜夺取了楚国的土地城邑。
楚将项燕逃到淮河以南，拥立昌平君为楚王，继续反抗秦国。王翦，蒙武兵进淮南，大败楚军，昌平君战死，项燕见楚国大势已去，便自杀身亡。楚国终于被平定，楚国成为大秦的郡县。
楚国灭了，齐国也危在旦夕。秦王派将军王贲，经由燕国，往南进攻齐国，俘虏了齐王建，齐国也划为秦国的郡县。秦始皇二十六年终于灭了六国，统一天下。